需求推动的产品升级换代存在较大空间

多联苗取代单苗是产业发展趋势

多联苗接种针次数更少，可以提高患者接种依从性，降低接种服务成本。随着免疫规划 的扩大，儿童需要接种的疫苗种类越来越多，按照国家免疫规划，儿童 3 周岁之前接种 次数达 30 次以上。疫苗接种次数的增加，给家长和医务人员均带来了不便，医疗服务成 本增加，也易产生因接种时间冲突致接种率下降等问题。而多联苗可以有效的减少接种 针次数。以百白破脊髓灰质炎-Hib 五联苗为例，其只需接种 4 针次，而单独接种百白破、 脊髓灰质炎、Hib 疫苗则需接种 13 针次。

多联苗可以对单联苗形成市场替代。由于多联苗接种次数少，给接种人和医务人员都带 来便利，可以提高依从性和接种率，并降低预防接种工作的服务成本，因此我们预计有 望对单联苗形成市场替代。以 Hib 的多联苗为例，即使多联苗的接种费用比单联苗高， AC-Hib 三联苗、百白破-Hib 四联苗、百白破脊髓灰质炎-Hib 五联苗已经对其产生了较大 的替代，Hib 单联苗的批签发量占比从 2013 年的 95%降至 2019 年的 35%。

多联苗对一类苗替代程度有限。但是多联苗对单联苗的替代也有限制，目前多联苗对单 联苗的替代主要体现在二类苗中，多联苗对一类苗的替代程度较低。因为一类苗是由国 家免费提供，且通过多年宣传推广其普及率已经较高。从百白破-Hib 四联苗、百白破脊 髓灰质炎-Hib 五联苗对百白破、脊髓灰质炎疫苗的替代来看，2019 年多联苗批签发量占 比均不超过 10%，AC-Hib 三联苗占 AC 流脑疫苗的批签发量也只有 8%。

国内多联苗的品种较少，与国外有较大差距。国内除成熟品种百白破、麻腮风之外，上 市的多联苗品种较少，尤其是国产企业的产品，康泰生物的百白破-Hib 四联苗于 2009 年 上市；智飞生物的 AC-Hib 三联苗于 2014 年上市，2019 年 4 月再注册申请未获批。与国 外相比，国内多联苗产品有较大差距，国外已经有麻腮风水痘四联苗、百白破乙肝-Hib 五联苗、百白破脊髓灰质炎乙肝五联苗、百白破脊髓灰质炎乙肝五联苗、百白破脊髓灰 质炎-Hib 五联苗、百白破脊髓灰质炎乙肝-Hib 六联苗等上市。

多联苗研发存在难点。多联苗的研发并非将多个不同的疫苗简单地混合，其研发过程也 有自己的难点：1）多联苗含有两种以上的抗原，由于免疫协同和免疫抑制作用，抗原的 免疫效果会受到影响。2）单联苗会使用各自防腐剂或保护剂，但在多联苗中，其对不同 抗原的抗原性会产生不同的影响。3）酸碱度（pH）对抗原的稳定性起着重要作用，多联 苗中不同抗原适宜的 pH 会有差异。4）佐剂在吸附了抗原之后才能发挥作用，不同疫苗 的佐剂不同，会损伤抗原的免疫原性。

多价苗取代低价苗是发展方向

多价苗覆盖的血清型更广，预防效果更佳。同一种病毒或细菌可能存在多种血清型，一 种血清型病原体引起的免疫反应无法形成对其他血清型病原体的保护，对于此类疾病， 多价抗原覆盖的病原体类型更广，可以起到更广的风险防范效果。以 HPV 疫苗为例，2 价 HPV疫苗能预防 HPV16、 18型所致的宫颈癌， 9价 HPV疫苗可预防 9种血清型HPV （ 6、 11、16、18、31、33、45、52、58 型）所引起的宫颈癌。

多价苗可对低价苗形成一定程度替代。由于多价苗能够针对更多血清型病原体起到保护 作用，因此可对低价苗形成一定程度的替代。以 HPV 疫苗为例，2019 年 2 价 HPV 疫苗批 签发量占比仅有 18%，4 价 HPV 疫苗批签发量占 51%，9 价 HPV 占 31%。同样，在流感 疫苗中，2018 年获批的 4 价流感也对 3 价流感产生了明显的替代，2019 年 4 价流感疫苗 批签发量占比达到了 35%。

新型疫苗有望取代传统疫苗

疫苗产业技术不断迭代。最初使用的是灭活疫苗、减毒活疫苗，后来细胞培养技术使得 多糖疫苗、蛋白疫苗和结合疫苗得到应用，基因工程技术的也使得基因工程疫苗问世， 目前在研的还有 DNA、mRNA 等核酸疫苗。随着技术的迭代，疫苗产品的安全性和有效 性也在不断提高。

新型疫苗对传统疫苗产生替代。由于新型疫苗的优势，其也对传统疫苗产生替代。例如 无细胞百白破副作用更小，已基本替代全菌体百日咳的百白破疫苗。而结合疫苗可对 2 岁以下的儿童产生保护性反应，已经对多糖疫苗产生替代。我们预计随着更多新型疫苗 的研发成功，疫苗的有效性和安全性有望得到进一步改善，对传统疫苗产生更大程度的 替代。

► 结合疫苗 v.s.多糖疫苗：多糖疫苗由于无法诱导人体内的细胞免疫应答，因此免疫原 性较弱，对 2 岁以下儿童通常无法产生理想的效果；结合疫苗可以将多糖抗原结合 至蛋白质载体，能增强多糖抗原的免疫原性，并形成免疫记忆。

► 重组载体疫苗：重组载体疫苗将保护性抗原基因重组至微生物体内，抗原基因可以 随微生物进入体内表达抗原产物，进而诱导人体产生免疫反应。其优势在于重组载 体可以在体内繁殖产生大量抗原，所需接种量较少，抗原无需纯化，且载体可发挥 佐剂效应。但其缺点是机体会产生针对载体的免疫反应，相同载体疫苗再次接种时 免疫效果会降低；近年研制的非复制型载体疫苗有望改善此类问题。

► mRNA 疫苗：mRNA 疫苗利用宿主细胞将 mRNA 翻译成相应的抗原，从而诱导免疫 反应，包括非复制型疫苗和可自我扩增的 mRNA 疫苗。其优势在于生产速度快、产 量高且成本低，具有较高的安全性高（不会重组至宿主基因组内）；其劣势在于 mRNA 进入细胞的效率较低，且 mRNA 在体内的稳定性较差易被降解，目前已经有多种方 法尝试解决以上问题。

► 鼻喷流感疫苗：传统流感疫苗采用注射方式，患者接种依从性较差，尤其是儿童群 体。鼻喷流感疫苗采用鼻腔喷雾的给药方式，给药方便且更接近自然免疫方式。首 个 4 价鼻喷流感疫苗 2003 年获 FDA 批准，曾达 3 亿美元销售额，但由于部分研究 发现其对 H1N1 流感保护效果不如注射疫苗，因此 ACIP 在 2016-17 及 2017-18 流感 季停止对其的推荐，在调整病毒株后，Flumist 于 2018-19 流感季重新进入 ACIP 推荐 的流感疫苗名单。

政策鼓励创新疫苗的研发，国产创新产品逐步推出

创新疫苗产品审评审批速度加快。临床试验由“审批制”变为“默许制”，创新性产品实 行优先审评，临床急需产品实行有条件上市制度，审评机构与注册申请人会议沟通制度， 以及药品审评队伍的增加（由 2015 年的不足 200 人增加至 2018 年的超过 800 人）等， 有效加快了创新产品审评审批速度。其中 9 价 HPV 疫苗从注册受理至审批完成仅用了 8 天的时间。

新版疫苗法鼓励疫苗产业创新1。新疫苗法于 2019 年 6 月公布，支持疫苗基础研究和应 用研究，促进疫苗研制和创新，支持多联多价等新型疫苗研制，鼓励疫苗上市许可持有 人加大研制和创新资金投入，对疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗，药品监督管理 部门予以优先审评审批。

国产重磅创新疫苗逐步推出。在政策支持下，国内疫苗产业也得到了较快的发展，近年 国产创新疫苗产品不断推出，2018 年 4 价流感疫苗在中国上市，2019 年底国产 13 价肺 炎结合疫苗、2 价 HPV 疫苗获批，智飞生物的母牛分枝杆菌（结核感染人群用）、康希诺 的 ACYW135 群脑膜炎结合疫苗已经提交上市申请、康泰生物的 ACYW135 群脑膜炎球菌 结合疫苗也已经完成 III 期临床等。